Mercedes S-class (W221) posiada dużą liczbę układów elektronicznych, z których niektóre elementy często nie są budowane. Należą do nich:
- Problemy z adaptacyjnym dynamicznym wymiennymi siedzeniami po 50 000. km
- Perebreating z działaniem systemu niechcianego dostępu ze względu na dostawanie się wody do jednostki sterującej po 50 000. km
- Awaria silników grzewczego wynosi ponad 60 tys. ton. km
- Ciepło grzewcze miejsc po 100 000. km
- Problem ze wskazaniem na nakrycie głowy.
- Problemy z bagażami bagażnika i klapą dachową.