Silniki Mercedes S (W221) są wysoce niezawodne i wytrzymałe. W tym samym czasie charakteryzują się pewnymi typowymi problemami:
- Rozgałęźnik dolotowy w jednostkach benzynowych (modele produkcyjne). Problem ten został rozwiązany od 2009 roku.
- Katalizatory katalizatorów, które sprawiają, że nie można zrobić samochodu (to często ze względu na słabą jakość paliwa).
- Awaria turbiny silników wysokoprężnych po 250-300 000 litrów. km
- Szczątki silników Diesla ze względu na niską jakość paliwa.