Toyota Highlander II est une voiture très sûre pour le conducteur et les passagers. Les systèmes et éléments suivants sont responsables de la sécurité de la machine: ABS, BAS, VSC, DAC, HAC, EBD, TRC, appuie-tête de ligne avant et neuf airbags.
À la suite de l'essai de collision, la NHTSA Toyota Highlander II a reçu une estimation de 4,5 étoiles (5 étoiles maximum). Le choc frontal test-4 étoiles (risque de damage-11-20%), crash latéral test-5 étoiles (probabilité de recevoir des blessures graves-5% et moins), rollover-4 étoiles (risque de tourner la voiture dans un accident de 11-20%).
